Yenidoğan Konvülziyonları

Yenidoğan konvülziyonu, postnatal 0-28. günler arası bebeklerin nörolojik hastalıklarında en sık karşılaşılan klinik işarettir. Yenidoğan nöbetlerinin % 80’i hayatın ilk 2 gününde ortaya çıkar. Yenidoğan döneminde görülen konvülziyonların genellikle ciddi hastalıklarla ilişkili olabilmesi ve spesifik tedavi gerekliliği, solunum-dolaşım bütünlüğünü bozabilmesi, kontrol altına alınamayan nöbetlerin ciddi beyin hasarı yaratarak uzun dönem prognozunu olumsuz etkilemesi tanı ve tedavinin acil olarak yapılmasını zorunlu kılar (1,2).Yenidoğan konvülziyonları etyoloji, klinik, tedavi ve prognositik faktörler bakımından diğer yaş grubunda görülen konvülziyonlardan farklılık gösterirler (1,3). Bu nöbetlerin klinik olarak tanınması kolay olmamakla birlikte tanı ve tedavide zorluklar yaşanmaktadır (1,3,4). Yenidoğan konvülziyonlarının klinik tanımlayıcı özelliklerinin belirsizliği nedeni ile gerçek sıklığını belirlemek zordur; klinik gözlemlere göre 2/1000 canlı doğum ile doğum ağırlığı azaldıkça 50/1000 arasında değişmektedir (1).

II.ETYOLOJİ

Yenidoğan konvülziyonlarnda etyolojik tanı, klinik özellikler ve laboratuvar bulgularına dayanır. Etyolojik nedenlerin sıklığı nöbetlerin başlangıç zamanına ve bebeklerin gestasyonel yaşlarına göre değişiklik gösterir.

Hipoksik İskemik Ensefalopati (HİE)

Hipoksik iskemik ensefalopati, neonatal dönemde en sık akut nörolojik bozukluk ve nöbet nedeni olarak bilinen klinik durumdur. Günümüzde antenatal ve neonatal bakımdaki gelişmelere rağmen, belirgin intrapartum asfiksiyi takiben gelişen akut neonatal ensefalopati bu bebeklerde hala en önemli akut ve kronik morbidite ve mortalite nedeni olmaktadır. Hipoksi, çoğunlukla uteroplasental kan akımının durmasına veya göbek kordonunun ani tıkanmasına bağlı yetersiz feto-maternal gaz değişimi nedeniyle olmaktadır. Fetus bu duruma uyarılmış adrenerjik sistemi ile beyin ve kalbin perfüzyonunu arttırarak cevap verir. Ancak bu durumun uzaması serebral perfüzyon ve oksijenizasyonun bozulmasına, nörotoksik mediatörlerin salınmasına neden olacak bir dizi biyokimyasal olaylar zincirini başlatır. Hipoksi ve iskemiden sonraki hücre ölümü ya apoptoz ya da nekroz şeklinde olmaktadır. Başlangıçtaki olayın şiddeti fazla ise nekroz, az ise apoptoz görülmektedir. HİE’nin olumsuz etkisi en çok merkezi sinir sistemi (MSS) üzerinedir. Hipoksik iskemik ensefalopati ile birlikte olan nöropatolojik lezyonlar term ve preterm bebekte farklılıklar gösterir. Term bebeklerde daha çok gri cevher, kortikal ve subkortikal bölgelerde zedelenme olurken, prematürelerde intraventriküler kanama ve beyaz cevher harabiyeti ve bazı özgün nöronal zedelenme ön plandadır (34). HİE’de nöbetler büyük oranda doğumdan sonraki 4-24 saat içinde meydana gelir ve bu tablodaki hastaların %60’ı 12 saate kadar nöbet geçirmiş olur (34). Nöbetler başlangıçta çoğu kez izoledir. Doğumdan sonraki 12-24 saat içinde şiddetlenip tekrarlama eğilimi gösterirler ve status şeklinde gelişebilirler. Bu dönemde görülen konvülziyonların prognozu da oldukça kötüdür (34).

İntrakraniyal Kanama

Yenidoğan konvülziyonlarının önemli bir nedenini oluşturur. Yapılan pek çok çalışmada intrakraniyal hemorajinin olguların %15-25’inde görüldüğü bildirilmiştir (1,3,10). Sıklıkla doğum travmasına, ender olarak da kanama bozuklukları ve konjenital damarsal anomalilere bağlı olarak meydana gelir. Yenidoğanda intrakraniyal kanama tipleri: subdural, subaraknoid, intraserebellar, intraventriküler ve intraparankimaldir. Ortak kinik bulgular; fontanelde kabarıklık, emmede azalma, bradikardi, solunum derinliğinde ve sıklığında değişme, apne, hipotonisite, solukluk ve konvülziyondur. Ultrasonografi tarama yöntemi olarak, BT ve/veya MRG ise tanıyı doğrulamak için gereklidir (42). GM-İVK tanısı %50 oranında ilk gün, %80-90 oranında ilk 3 günde konur. Bu bebeklerin %20-40’ında kanama ilerlemeye devam eder. Klinik konvülziyonlar GM-İVK olgularının %17’sinde bildirilse de (40) elektroensefalografik inceleme ile yapılan çalışmalarda EEG bulgusu olan bebeklerin %45’inde İVK ve periventriküler hemorajik infarkt saptanmıştır (44). Bu bebeklerde görülen en sık nöbet tipi generalize tonik nöbetlerdir.

İntrakranial İnfeksiyonlar

Bakteriyel ya da bakteriyel olmayan intrakraniyal infeksiyonlar, yenidoğan döneminde meydana gelen konvülziyonların %5-%10’’undan sorumlu tutulmaktadır. Bakteriyel enfeksiyonlardan grup B streptokok ve E.coli’ye bağlı menenjit olguları en sık grubu oluşturmaktadır. Bu hastalarda konvülziyonlar sıklıkla yaşamın ilk 3 gününden sonra gözlenir. Bakteriyel olmayan infeksiyonlar; toxoplazma, herpes simplex virüs, rubella ve sitomegalovirüs sonrasında gelişen ensefalitleri içerir. İntrauterin toxoplazma ve sitomegalovirüs enfeksiyonlrında konvülziyonlar hayatın ilk 3 günü içinde görülebilir (1).

Serebrovasküler Bozukluklar

İleri görüntüleme yöntemlerinin ile gösterilebilmektedir. Konvülsiyon etkeni olarak %5-6 oranında saptanmıştır. Tromboembolik hadiseler özellikle maternal kaynaklı etmenlere bağlı olarak intrauterin gelişerek fetal stroklara yol açabilir , ya da yenidoğan döneminde sepsis ve dehidratasyona ikincil olarak görülebilir. Bu olgularda herediter koagulasyon bozuklukları mutlaka düşünülmeli anne ve çocuk bu yönden değerlendirilmelidir. Damarsal malformasyonlar ve bunlara bağlı nörolojik bulgular da konvülsiyon ile ortaya çıkabilir, nöroradyolojik incelemeler yol göstericidir.

Gelişimsel Serebral Anomaliler

Klinik bulgular etkilenen alanın fonksiyonuna bağlı olarak değişkendir. Epilepsi, motor-mental gerilik ve fokal nörolojik sorunlar en önemli klinik bulgulardır. Epilepsi sıklıkla kroniktir ve lezyonun yayılımına bağlı olarak parsiyel ve jeneralize ataklardan oluşur. Durdurulamayan nöbetler nedeni ile epilepsi cerrahi merkezlerine gönderilen hastaların yaklaşık %50’sini gelişimsel anomaliler oluşturmaktadır (46). Nöbetler sıklıkla yaşamın erken döneminde görülür ve yenidoğan döneminde görülen nöbetlerin %5-%10’undan sorumludurlar. Klinik olarak nöbetler sıklıkla myokloniler ya da infantil spazmlar şeklinde gözlense de fokal klonik nöbetler ya da sinsi ataklar da gözlenir(5). Elektroensefalografi (EEG) hastaların %75’inde kortikal displazi nedeniyle oluşan epilepsilerin tanısı için faydalıdır ancak bulgular spesifik değildir. İki farklı EEG paterni tarif edilmiştir. Birincisi spesifik yüksek amplitüdlü ritmik hızlı aktivite, ikincisi düşük amplitüdlü fokal interiktal keskin veya diken dalga. Klinik nöbet tarif edilmese de EEG’de epileptik bözukluklar kaydedilebilir. Bu nedenle klinik nöbet olmasa da EEG kaydı yapılmalıdır (47).

Metabolik Bozukluklar

Bu genel kategori içerisinde özellikle glukoz ve serum elektrolit (sodyum, kalsiyum, magnezyum) bozuklukları yanında amino asit metabolizması bozuklukları (özellikle nonketotik hiperglisinemi), organik asidemiler, mitokondriyal (piruvat dehidrogenaz, sitokrom-c oksidaz) ve peroksizomal (zellweger sendromu, neonatal adrenolökodistrofi) hastalıklar, piridoksin ve folinik asit bağımlılığı, glukoz transport bozukluğu sayılabilir.

a) Hipoglisemi; yenidoğan döneminde en sık ve zaman zaman ağır sekellere yol açabilen metabolik bozukluk hipoglisemidir. Özellikle doğum kilosu ve gestasyon haftası düşük bebekler ve diabetik anne bebekleri yüksek risk altındadır. Kovisto ve arkadaşları nörolojik belirtilerin oluşmasında en kritik belirleyicilerin hipogliseminin süresi ve tedaviye başlama zamanı olduğunu belirtmişlerdir (48). Nedeni ne olursa olsun hipoglisemide erken ve tekrarlayıcı konvülziyonlar meydana gelir. Konvülziyonlara ek olarak nörolojik semptomlar içinde jitteriness, apne, hipotoni de sık görülür. Yapılan bir çalışmada hipoglisemisi olan gestasyon yaşı küçük bebeklerin %80’inde nörolojik semptomlar, %50’sinde nöbet görüldüğü bildirilmiştir. Bu bebeklerde hipoglisemi erken dönemde (genelde yaşamın 2. gününde) gelişmiştir (1,5). Hipoglisemi; hipokalsemi, perinatal asfiksi, sepsis ve intrakraniyal hemoraji gibi klinik durumlarla birliktelik gösterebileceğinden bu bebeklerin nöbetlerinde hipogliseminin rolünü belirlemek oldukça güçtür. Volpe, başka herhangi bir metabolik defekt olmaksızın izole hipoglisemi nedeni ile oluşan nöbet sıklığını %9 olarak açıklasa da son yapılan çalışmalarda bu oran %3 olarak belirtilmiştir (1,3). b) Hipokalsemi; yenidoğan döneminde erken ve geç hipokalsemi olmak üzere iki farklı zaman dilimi içerisinde gerçekleşir. Hayatın ilk 2. ve 3. gününde gözlenen erken hipokalsemi prematüre ve düşük doğum tartılı bebeklerde; diabetik anne bebeklerinde; herhengi bir nedenle özellikle de hipoksik hasar nedeniyle neonatal distres yaşamış bebeklerde sık rastlanan bir bulgudur. Erken hipokalsemi bu nedenle konvülziyonların oluşmasında temel role sahip diğer potansiyel etyolojik faktörlere bağlıdır ve konvülziyonların ana nedeni değil, ek bir durum olarak kabul edilmelidir (1). Nitekim tek başına kalsiyum tedavisinin nöbetleri durdurmaktaki başarısızlığı, erken hipokalsemili bebeklerin geç hipokalsemili bebeklere göre daha ağır bir prognoza sahip olması bu görüşü desteklemektedir (1,5). Geç hipokalsemi, optimal olmayan fosfor-kalsiyum ve fosfor-magnezyum oranları içeren mamaların büyük miktarları ile beslenen term bebeklerde 2.haftanın başında ortaya çıkar. Bu mamaların içerdiği aşırı fosfat yükü henüz olgunlaşmamış böbreğin fosfor atma yeteneğinin sınırlı olmasından kaynaklanan fonksiyonel hipoparatiroidizme neden olabilir (5). Klinik olarak huzursuz, hiperaktif ve sıklıkla aşırı iştahlı bir bebekteki tekrarlayıcı, iyi şekillenmiş fokal ve multifokal nöbetlerle karakterizedir. Geç hipokalsemide tedaviye yanıt ve prognoz çok iyidir (1,5). 1970’li yıllarda yenidoğan nöbetlerinde hipokalseminin sıklığı %13 olarak belirtilse de burada hipokalseminin diğer etyolojik faktörlerle birlikteliği vurgulanmıştır. Günümüzde izole hipokalseminin yenidoğan konvülziyonlarındaki sıklığı %3 olarak bildirilmiştir (3). Hipomagnezemik konvülziyonların ender olduğu ve oldukça geç meydana geldiği bilinmektedir. Magnezyum absorbsiyon bozukluğu yanı sıra hipomagnezemi otozomal resesif kalıtım ile de görülebilir (10).

c) Pridoksin bağımlılığı; ender olarak gözlenen nedenler arasındadır. Pridoksal-5-fosfatın, glutamik asit dekarboksilaza anormal bağlanması sonucunda GABA sentezinde azalma ve glutamat miktarında artma, kortikal eksitasyon ve epilepsinin patofizyolojisinde yer almaktadır (49). Pridoksin bağımlılığı klasik olarak erken başlayan ve pridoksin tedavisine dramatik yanıt veren ve tedavi kesilirse birkaç gün içinde tekrarlayabilen dirençli nöbetlerle karakterizedir. Nöbetler genellikle generalize tonik klonik şeklinde gelişir ve saatlerce uzayabilecek kadar etkili olabilir. EEG’de hemen her zaman kesin bulgu vermeyebilir. Şayet EEG bulgusu belirirse hemen her zaman multifokal diken yavaş dalga şeklinde kaotik bir bulgu olup infantil spazmı andırır. EEG bulgusunun hipsartimi olmasına karşın nöbetin fleksiyon ya da ekstansiyon spazmı şeklinde olmayışı ve hemen her zaman generalize klonik oluşu piridoksin bağımlılığının düşündürür (10). İntravenöz 50-100 mg piridoksine dakikalar içinde yanıt alınır. Yenidoğan dönemi dışında ilk 18 aya kadar nöbetle başvuran ve nedeni bilinmeyen tüm dirençli olgularda intravenöz piridoksin mutlaka denenmelidir (5,49). d) Diğer metabolik nedenler: hiponatremi; menenjit, intrakraniyal kanama veya hipoksi nedeniyle antidiüretik hormonun uygunsuz salınımı sonucunda meydana gelir. Hipernatremi ise aşırı dehidratasyon ve aşırı bikarbonat verilmesine bağlı olarak görülür. Her iki durumun da primer olarak nöbete neden olma olasılığı oldukça düşüktür (5,10). Bazı aminoasidüriler ve organik asidüriler daha yenidoğan döneminde nöbetlere neden olabilirler, ancak bunlar çok nadir durumlardır. Bu hastalıklar arasında nonketotik hiperglisinemi, sülfit oksidaz eksikliği, multipl karboksilaz eksikliği, glutarik asidüri tip2 ve üre siklus defektleri sayılabilir. Bu vakalarda konvülziyonlar beslenmenin başlamasından genellikle 5-10 gün sonra görülür. Sıklıkla hiperamonyemi, asidoz, letarji gibi önemli semptomlarla birliktedirler. Nonketotik hiperglisinemide nöbetler myoklonik ve hıçkırık nöbetleri şeklindedir. BOS glisin düzeyinin kan glisin düzeyinden yüksek olması ile tanı konulur ve prognozu oldukça kötüdür.

Yakın zamanda tanımlanmış bir glukoz transport bozukluğu De Vivo’s sendromu olarak adlandırılır. Hızlı tanı ve tedavi hem konvülziyonların durdurulmasına hem de nörolojik gelişimin iyileşmesine katkıda bulunacaktır. Vakaların yaklaşık %25’inde nöbetler yaşamın ilk 2 ayında görülür. Kan glukoz düzeyi normal olmasına karşın BOS glukoz düzeyi düşük, laktat düzeyi normal ya da düşüktür. BOS/kan glukoz düzeyi oranı yaklaşık olarak %37’dir. Bozuk glukoz transportu glukozun kan beyin bariyeri ve nöral plazma membranı boyunca uygun biçimde difüzyonundan sorumlu olan GLUT-1’deki defekt ile ilişkilidir. Ketojenik bir diyet beyin enerji metabolizması için uygun bir metabolik yakıt teşkil eder ve GLUT-1 ile taşınmaz. Ketojenik diyet tedavisi bu vakalarda nöbetleri, nörolojik gelişim bozukluğunu ve edinsel mikrosefaliyi önler (50).

Toksik Nedenler

Lokal anestezik madde intoksikasyonuna bağlı nöbet Amerika Birleşik Devletleri’nde bildirilmiştir. Paraservikal, pudental ya da epidural blokaj sırasında lokal anestezinin yanlışlıkla bebeğin saçlı derisine enjekte edilmesi sonucu meydana gelir. Düşük APGAR skoru, hipotoni, bradikardi ve hipoventilasyon oluşur. Nöbetler ilk 6 saat içinde görülür ve uygun tedavi edildiğinde prognozu iyidir (1). İlaca bağlı konvülsiyonlar; gelişmiş sanayi toplumlarında sıkça görülmesine karşın ülkemizde nadirdir. İntoksikasyon ya da yoksunluk sonucu ortaya çıkabilir. Gebelikte annenin narkotik analjezik bağımlılığı hayatın ilk 24 saatinde irritabilite ve tremora neden olur. Vakaların yalnızca %1.2’si ile %3’ünde nöbetler görülür. Kısa etkili barbitüratlar ve alkol bağımlısı annelerin bebeklerinde de benzer etki yaşanır (5).

Yenidoğan Döneminde Epileptik Sendromlar

Uluslararası Epilepsi Derneğinin; Epilepsi ve Epileptik Sendromlarını sınıflandırmasında yenidoğan dönemine ait dört tablo yer alır. Yenidoğan döneminde görülen bu sendromlar şöyle sıralanabilir:

1. Selim Ailevi Neonatal Konvülziyonlar: Seyrek rastlanan bir konvülziyon türüdür. Başlangıcı çoğu hastada doğum sonrası 2. ile 15. günler arasında olmakla birlikte en sık 2. ve 3.günlerde gözlenir. Kısa süreli (1-2 dakika) fakat tekrarlayıcı ( 20-30 gün) karakterdedir. Nöbetler tonik motor aktivite ile başlar kısa zamanda apne gelişir, bunun yanında vokalizasyon, oküler bulgular otomatism eklenir. Klonik komponenet nöbetin sonunda asimetrik veya tek taraflı olarak görülür. Postiktal dönem kısa süreli ve belirsizdir. İnteriktal EEG’de normaldir. Otozomal dominant kalıtımın söz konusu olduğu bu epilepsi türünde; Leppert ve arkadaşları tarafından 1989’da 20. kromozomun uzun kolunda bulunan potasyum kanalı genlerinden (EBN1) birinin mutasyonu ile gösterilen bağlantı daha sonra yapılan çalışmalarla da kanıtlanmıştır. Takip eden yıllarda Steinlein ve arkadaşları 20. Kromozomla bağlantının dışlandığı, başka aile soyağaçları belirlemiş ve 8. Kromozomda ikinci bir lokus (EBN2) saptamışlardır (5). Tanı diğer konvülziyon nedenlerinin dışlanması ve ailede yenidoğan döneminde benzer nöbet öyküsünün alınması ile konulur. Tüm biyokimyasal, hematolojik, metabolik hastalık tarama testleri ve kraniyal görüntüleme normaldir. Prognozu iyidir, ilaç tedavisinin 3-6 ay gibi kısa zamanda kesilmesi önerilir. İleri yaşlarda epilepsi gelişme riski %11-%15 arasındadır (51).

2. Selim İdiyopatik Neonatal Konvülziyonlar: Hayatın ilk haftasında, çoğunlukla da 4-6.günlerinde ortaya çıkan, bu nedenle de 5. gün nöbetleri olarak isimlendirilen bu sendromun yenidoğan nöbetlerindeki prevalansı %2-7 arasındadır (4). Ataklar genellikle multifokal klonik veya apne nöbetleri şeklinde olmaktadır ve tonik nöbet gözlenmez. Nöbetlerin statusa eğilimili olduğu ve şayet status gelişirse ortalama 20 saat sürdüğü belirtilmiştir. İnteriktal EEG kayıtları fizyolojik aktivitenin korunduğunu ve uyku organizasyonunun bozulmadığını göstermiştir. Sıklıkla 15 gün içinde sonlanır. Etyolojisi bilinmemekle birlikte miadında doğum, normal bir gebelik ve doğum süreci, 8‘den yüksek APGAR skoru, 4-6.günlerde başlangıç, interiktal dönemde normal nörolojik durum, normal laboratuvar bulguları tanı için gerekli kriterlerlerdir ve olumlu prognoz göstergeleridir (52).

3. Erken İnfantil Epileptik Ensefalopati (EİEE): Ohtahara ve arkadaşları tarafından ilk olarak 1976 yılında tanımlanmış, en erken görülen yaşa özgü epileptik sendromdur. Prevalansı %0.04 ile %0.2 arasında değişmektedir. Nöbetler hayatın ilk aylarında (0-3ay) ortaya çıksa da vakaların %75’’inde ilk 1 ay içinde görülür. Etyolojisinde çoğunlukla yapısal serebral anomaliler; porensefali, lisensefali, Aicardi sendromu, olivery-dentate displazi, fokal kortikal displazi, hemimegalensefali bulunsa da nadiren sitokrom oksidaz eksikliği, Leigh ensefalopatisi, piridoksal-5-fosfat kusuru gibi metabolik nedenler de bildirilmiştir. Nöbetler 5-15 saniye aralıklarla, 10’lu-40’lı kümeler halinde 10 saniyeden kısa süreli gelen tonik spazmlar şeklindedir. Nöbet sıklığı izole nöbetlerde günde 300’e kadar çıkabiliyorken küme halinde 10-20 kez olabilir. Olguların 1/3’ünde yer değiştiren motor nöbetler, tek taraflı klonik veya generalize asimetrik tonik nöbetler de gözlenir. EEG’de burst supresyon paterni bu hastalık için tipik olmakla birlikte interiktal EEG’de de periyodik burst supresyon gözlenir. Belirgin aktivite azalması, hatta elektrografik olarak tamamen sessiz dönemler içeren paroksizmal aktivite boşalımları izlenir. Paroksizmal boşalımlar dikenlar, sessiz dalgalar, keskin ve yavaş dalgaların düzensiz olarak iç içe geçmiş karışımından oluşur. EEG paterninde uyku uyanıklık farkının olmaması ile hipsartimiden ayrılır. Pek çok klinisyen Ohtahara sendromunu yaşa özgü ensefalopatilerin (West sendromu, Lennox Gastaut sendromu) erken bir varyantı olarak görür. Ancak bazı olgularda infantil spazmların ortaya çıkmadığı da bilinmektedir (53). Olguların %75’inde 3-6.aylarda West sendromu gelişir. Mortalite özellikle erken dönemde yüksektir ve sağ kalanlarda ağır motor-mental gerilik görülür (51,53).

4. Erken Myoklonik Epilepsi (EME): İlk olarak 1978’de Aicardi ve Goutieres tarafından tanımlanmıştır. Hayatın ilk aylarında başlayan sık miyokloniler, parsiyel nöbetler ile EEG’de stabil burst supresyon paterninin 2. haftadan sonra da sebat etmesiyle karakterize bir sendromdur (54). Bu sendrom belirlenmemiş metabolik defektler ve serebral malformasyonlar sonucunda ortaya çıkar. EME’nin klinik ve EEG özellikleri bir glisin aminoasit metabolizması bozukluğu olan nonketotik hiperglisinemi ile benzerdir. Propiyonik asidemi, Menkes hastalığı, molibden kofaktör eksikliği bazen EME ile orttaya çıkar. Nöbetler ilk 3 ay içinde, en sık da ilk 10 günde ortaya çıkar. Multifokal düzensiz miyokloniler ve yine günde çok kez tekrarlayan parsiyel nöbetler görülür. Multifokal düzensiz miyoklonilerin belirginliği ve tonik spazmların geç ortaya çıkışı ile EİEE’den ayrılır. Miyoklonik ensefalopati 1 yaşından sonra da devam edebilir, 4-5.aylarda West Sendromuna veya multifokal bağımsız diken odaklı ağır epilepsi tablolarına değişebilir. Mortalite çok yüksektir. Hastaların neredeyse yarısı 2 yaşına gelmeden kaybedilir. Yaşayanlarda ağır nöromotor etkilenme mevcuttur (55).

III.PATOFİZYOLOJİ

Yenidoğan konvülziyonları çocukluk çağının diğer konvülziyonlarından çok farlı bir semiyolojik yapı gösterir. Öte yandan prematüre bebeklerin nöbetlerinin semiyolojisi de term bebeklerden oldukça farklıdır(10,11). Enerji metabolizması bozukluğu, yenidoğan konvülziyonlarının akut gelişiminde rol oynayan en önemli faktördür. Yenidoğanda erişkine göre hem beyin kan akımı hem de beyin dokusunun oksijen ve glikoz kullanımı daha fazladır. Konvülziyon bir dizi biyokimyasal olayın gerçekleşmesi sonucunda ortaya çıkar. ATP ve beynin enerji maddesi olan fosfokeratinin azalması enerji kaybına bağlı olarak iyon pompalanmasını olumsuz etkiler. Glukoz yapımını da olumsuz etkileyen bu olay yine glikozdan yapılan GABA düzeyinin düşmesine neden olur. Glukoz eksikliği ve GABA düzeyinin düşmesi hem nöbet oluşumuna hem de nöbetlerin tekrarına yol açar. Preterm bebeklerde term bebeklere göre enerji depolarının yetersizliği bu noktada önem taşımaktadır. Diğer taraftan konvülziyonun başlaması ile beraber ATP, Adenozin difosfata (ADP) dönüşür ve bir fosfor açığa çıkar. Aynı anda glikoz yakılarak CO2 ve piruvata parçalanır. Açığa çıkan fosfor ve piruvat sitoplazma düzeyinde nikotinamid adenin dinükleotid (NADH) ile beraber laktat olarak atılır. Aşırı laktat, özellikle de hidrojen iyonu (H) iyi bir etki olarak lokal vazodilatasyona ve beyin kan akımının artmasına neden olur. Bu durum yenidoğanda iyi işleyen bir oto serebro vasküler mekanizmanın varlığı ile sağlanır. Belirtilen bu olaylarda beyin glukoz düzeyi konvülziyonun başlaması ile ilk 5 dakika içinde hızla düşer. Düzelmeyen glukoz düzeyi 30 dakika devam ederse beyin laktat düzeyi artar ve hipoksik iskemik beyin hasarının temelini oluşturur (20)

IV.KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE PROGNOZ

Yenidoğan Nöbetlerinin Sınıflandırılması

Konvülziyonlar yenidoğan döneminde çok değişik şekillerde görülebilir. Yenidoğan döneminde sinir sisteminde matürasyon (aksonal ve dendritik oluşumlar) tamamlanmadığı ve sinaptik bağlantılar gelişmediği için generalize tonik klonik konvülziyonların gözlenmesi beklenmez. Postiktal dönem genellikle pek tanımlanamaz. Uzun süreli EEG monitorizasyonu ile eş zamanlı video ve muayene, beraberinde pek çok teknik imkanların yenidoğan ünitelerine girmesi ile sınıflamada yenilikler de kaçınılmaz olmuştur. Bazı durumlarda konvülziyon sırasında oluşan elektriksel aktivite yüzeysel EEG elektrodlarına ulaşmadığından, klinik olarak konvülziyon gözlenmesine karşın EEG bulgusu saptanamaz (klinik nöbet). Bazı durumlarda ise EEG bulgusu olmasına karşın klinik bulgu yoktur (elektrografik nöbet). Hem klinik hem EEG bulgusu varsa bu durum elektroklinik nöbet olarak isimlendirilir. Volpe yenidoğan konvülziyonlarını temel klinik özelliklere göre 4 sınıfa ayırmaktadır; Subtle, klonik, tonik ve myoklonik nöbetler. Alt grupların ayrımı ise konvülziyonların fokal jeneralize ve multifokal oluşlarına göre yapılır. Multifokal tanımında klinik nöbet aktivitesinin birden fazla alanda asenkron ve genellikle gezici özellikte çıkışı anlatılır. Jeneralize ifadesi ise klinik aktivitenin bilateral, yaygın ve senkronize olup gezici olmayan özelliğini ifade eder.

Subtle Nöbetler:Yenidoğan döneminde en sık görülen nöbet tipidir. Bu tanımlama nöbetin motor, davranışsal ya da otonom özelliklerine bakılarak klonik, tonik ve myoklonik tanımlamasının yapılamadığı nöbetler için kullanılır. EEG kayıtlarına veya direkt gözlemlere dayanarak yapılan çalışmalarla subtle nöbetlerin pretermlerde, termlere göre daha sık görüldüğü, term infantlarda rastlanan bazı klinik fenomenlerin ise EEG aktivitesi ile ilişkisiz olduğu gösterilmiştir (1,27,28). Preterm ve term bebeklerde en sık rastlanan ortak subtle nöbet değişiklikleri oküler bulgulardır. Prematür infantta en sık fikse göz hareketleri şeklinde iken term infantta daha çok horizontal göz hareketleri şeklindedir (1). Apneik konvulziyon sıktır, nadiren tek bulgudur. Sıklıkla okuler veya otonomik bulgularla birliktedir. Fenichel ve arkadaşları prematür bebekteki epileptik olmayan apnelerin özellikle 20 saniyeden uzun olanlarına eşlik eden bradikardinin, epileptik apneik nöbetlere eşlik etmediğini göstermiştir. Klonik Nöbetler: Vücudun herhangi bir bölgesini içerebilen ritmik kasılmalar şeklinde ortaya çıkar. Fokal ve multifokal olmak üzere iki alt tipi tanımlanmıştır. Fokal klonik nöbetler; yüz, alt ve üst ekstremite hareketleri ya da aksiyal yapı (boyun ve gövde) bozuklukları şeklinde görülebilmektedir. Multifokal nöbetler ise gezici karakterleri ile daha çok vücudun birkaç bölümünde izlenir. Aynı anda birkaç segment tutulabilir, fakat hızlı yer değiştirme kabaca generalize nöbeti taklit edebilse de kasılmalar senkron değildir. Klonik nöbetler yenidoğanda metabolik bozukluklara bağlı olabilir. Genellikle EEG aktivitesi ile uygunluk gösterirler (28,30). Tonik Nöbetler:Tonik nöbetler fokal ve generalize olarak ikiye ayrılır ve generalize tip fokal tiplere göre daha sık görülür. Fokal tonik nöbetler, bir ekstremitenin asimetrik postür alması ve gövdenin etkilenen tarafa doğru fleksiyonundan oluşur. Mizrahi ve Kellaway horizontal göz hareketlerini de fokal tonik nöbetler içerisinde sınıflamaktadır. Jeneralize nöbetlerin aksine fokal tonik nöbetlerde EEG değişikliği görülür. Jeneralize nöbetler sıklıkla tüm ekstremitelerin tonik ekstansiyonu ya da nadiren üst ekstremitelerin fleksiyonu ve alt ekstremitelerin ekstansiyonu ile beraberdir. Ancak %15’inde elektriksel nöbet aktivitesi vardır (28). Miyoklonik Nöbetler:Nadir olarak görülen ve tonik nöbetler gibi EEG aktivitesi izlenmeyen nöbetlerdir. Genellikle fleksör kas gruplarını tutmaları ve daha hızlı oluşum karakterleri ile klonik nöbetlerden ayrılır. Myoklonik nöbetler; fokal, multifokal ve generalize olmak üzere üçe ayrılır. Fokal myoklonik nöbetler tipik olarak üst ekstremitenin fleksör kas grubunda görülür. Mizrahi ve Kellaway yaptıkları bir araştırmada 41 fokal myoklonik nöbetten sadece 3’ünde EEG bulgusu olduğunu göstermişlerdir (28,31). Generalize miyoklonik nöbetler üst ve alt ekstremitenin bilateral fleksör kasılmaları ile karakterizedir. Fokal ve multifokal nöbetlerde elektrografik birliktelik nadir iken generalize myoklonik nöbetlerin yaklaşık %50’sinde elektrografik birliktelik vardır. Mizrahi ve Kellaway’in çalıştığı 58 generalize myoklonik nöbette de EEG değişikliği olmuştur (31). Myoklonik nöbetlerin her üç tipi de neonatal epileptik ve nonepileptik sendromlarda görülebilir. Perinatal ve neonatal bakımdaki iyileşmeler nedeni ile yenidoğan konvülsiyonlarının prognozunun iyileştiği pek çok yazar tarafından kabul edilmektedir. Volpe 1969 yılı öncesi ve sonrasında yayınlanmış çalışmalardan 2000 vakanın sonuçlarını toplamış ve mortalitenin %40’lardan %15’lere inmiş olduğunu belirlemiştir. Mortalitenin düşmesine karşın sağ kalan bebeklerde nörolojik sekel oranında azalma gözlenmemiştir (1). Yenidoğan konvülziyonlarında nörolojik sekellerin başında mental gerilik, kognitif bozukluklar, serebral hareket bozuklukları ve devam eden epileptik nöbetler gelir. Prognozun kötü olmasını ön planda konvülziyonun etyolojisi belirler. Doğum tartısı, gestasyonel yaş, APGAR puanı, konvülziyonun başlangıç zamanı, tipi, süresi prognoz üzerine etkili diğer faktörlerdir. Status varlığı, nöbetlerin ilk 72 saat içerisinde başlaması ve myoklonik konvülziyonlarda prognoz nispeten daha kötüdür. Hipoksik iskemik ensefalopati, intrakraniyal kanama ve menenjitte mortalite %20-%70, sekel %10-%40, sekelsiz iyileşme olasılığı ancak %10-%35’dir. Hipokalsemi ve selim familyal yenidoğan konvülziyonlarında prognoz en iyidir. EEG, yenidoğan konvülziyonlarının prognozunu saptamada oldukça güvenilir bilgi vermektedir. Klinik çalışmalarda, EEG’nin iktal ve interiktal anormalliklerinden çok zemin ritmi anormalliklerinin prognozu belirlemede önemli olduğu bildirilmiştir. EEG’nin normal olduğu bebeklerde genellikle prognozun normal olması beklenirken ağır zemin ritmi anormalliklerinde normal nörogelişim olasılığı azdır. En kötü prognoz, yaygın amplitüd depresyonu ve burst supresyon paterni gösteren yenidoğanlarda beklenir (74,75).

V.LABORATUVAR ÖZELLİKLERİ

Yenidoğan konvülziyonlarının tanısı zor olmakla birlikte acil tedaviyi takiben etyolojiye yönelik tetkiklerin vakit kaybetmeden başlatılması gerekmektedir. Öncelikle prenatal dönem ve doğum ile ilgili detaylı bir öykü alınmalıdır. Gebelik ile ilgili; gestasyon yaşı, ilaç kullanımı, annenin enfeksiyonları, kanama ya da travma, preeklampsi, eklampsi, amnion sıvının özellikleri öğrenilir. Doğum ile ilgili; eylemin süresi ve komplikasyon varlığı, amnion mayisinin mekonyumlu olması, aspire etmesi, oksijen gereksinimi olması ya da resüsitasyon varlığı, doğumun uzaması ya da çok hızlı olması, travma olması, Apgar skoru, kordon kan gazı hakkında bilgi toplanır. Aile öyküsünde akraba evliliği, ailede özellikle yenidoğan döneminde konvülziyon geçirmiş birey varlığı, kardeş ölüm öyküsü mutlaka sorgulanmalıdır. Daha sonra bebek muayene edilmeli; vital bulguları, tartısı, boyu, baş çevresi, fontanelin boyutları, bombeliği, üfürüm, deri, göz bulguları, cilt rengi mutlaka not edilmelidir. Nörolojik muayenede; bilinç durumu, çevre ile ilişkisi, spontan hareketleri ve tonusu, kranial sinir muayenesi, tendon refleksleri, ilkel reflekslere bakılmalı özellikle taraf farkı açısından kontrol edilmelidir. Yapılacak laboratuar tetkiklerine hasta bazında karar verilmesi önerilmekle birlikte kan glukoz düzeyi, kan sayımı, idrar tetkiki, kan ve idrar kültürü, serum elektrolitleri, kranial ultrasonografi yapılmalıdır. Etyolojinin belirlenememesi durumunda serolojik testler, metabolik tetkikler planlanmalı, nöbet devam ediyor ise kranial ultrasonografi normal olsa bile bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans ile görüntüleme yapılmalıdır (4,59). Elektroensefalogram (EEG), serebral fonksiyonların değerlendirilmesinde uygulanan güvenilir bir yöntemdir. Yenidoğanda özellikle atipik stereotip hareketlerin nöbet olup olmadığının saptanmasında, konvülzif apnenin diğer nedenlere bağlı apneden ayrımında, amorf ‘subtle’ nöbetlerin gösterilmesinde ve prognozun öngörülmesinde önemli yarar sağlar (60). Ancak klinik nöbetlere her zaman elektriksel deşarjların eşlik etmeyeceği, diğer yandan düşük ağırlıklı pretermlerde olduğu gibi klinik bir belirti olmadan da elektriksel nöbet aktivitesinin olabileceği unutulmamalıdır. Yenidoğan nöbetltinden şüphelenilen durumların ancak %10’da EEG tanı kesinleştirilebilmekteir. İnteriktal zemin aktivitesi, nöbetlerle ilişkili MSS patolojisinin varlığı, ciddiyeti ve yaygınlığına ilişkin önemli ipuçları verir. Konvülziyon geçiren yenidoğanda EEG sürekli normal kalırsa veya kısa bir zaman içinde EEG’de belirgin bir normalleşme olursa bu prognositik yönden önemli bir gelişme olarak kabul edilir (61,62).

VI.AYIRICI TANI

Yenidoğanın kendi dönemine ait bazı refleks, titreme, çekilme, sıçrama ve atetoz benzeri hareketleri sıklıkla konvülziyon ile karışabilmektedir. Tremorlar çene, üst ve alt ekstremitelerde görülebilir. Kısa süreli olup amplitüdleri düşüktür, oysa klonilerde amplitüdler büyük ve daha yavaştır. Tremorlar istemli uyarılar ile ortaya çıkabilir, yaşamın ilk günlerinde belirir ve 3-4 ay civarında azalarak kaybolur.

“Jitterines” de yenidoğan döneminde sıkça görülebilir, genellikle selim kabul edilmekle birlikte; hipokalsemi, asfiksi ve kimi zaman konvülziyonlara da eşlik edebilir, en büyük özelliği aktif olarak hareketin durdurulabilmesidir (4,56). Konvülziyon ile karışabilen bir diğer durumda selim yenidoğan uyku miyoklonileridir. Bebeklerde uykunun hızlı göz hareketleri (REM) fazı aktif dönemdir. Bu dönemde göz kapağında seyirmeler, ağız çevresinde çekilmeler ve ekstremitelerde multifokal atımlar görülebilir. Bu durum sıklıkla konvülziyonla karışabilir, bazı zamanlarda uyku miyoklonileri oldukça belirgin olabilir. Beslenme sonrası uykuya dalar iken tekrarlayıcı, yüksek frekansta saniyeler-dakikalar sürebilen, kollarda ve bacaklarda miyoklonik atımlar görülebilir. Eğer çocuk uyanır ise atak sonlanır, uyku dışında görülmezler. Bu ataklar genellikle çocuk 4-6 aylık olunca kendiliğinden kaybolurlar. Bebeğin gelişimi normal olup, uyku EEG’si de normaldir. Tedavi gereksizdir (56). Özellikle hipoksemiye maruz kalmış yenidoğanlarda görülen asfiktik reaksiyonlar da sıklıkla nöbet olarak yorumlanabilmektedir. Korteksin belirgin olarak baskılandığı hipoksik durumlarda beyin sapından kaynağını alan, epileptik olmayan, gözde kaymalar, dil şapırdatmaları, pedal çevirmeler, düzensiz vücut hareketleri şeklinde paroksismalar görülebilir. Bunlara nadiren EEG’de deşarjlar eşlik eder ve konvülziyon olarak değerlendirilirler. Özellikle yoğun bakımda uzun süre ventile edilen hastalarda görülebilir. Ayırıcı tanı için EEG monitorizasyonu önerilir. Epileptik olmayan bu hareketlere antiepileptik ilaçların etkisi yoktur (56). Yenidoğan döneminde dirençli konvülziyon ile karışabilen oldukça nadir bir durum da hiperekpleksiadır. Beyindeki inhibitör glisin reseptörlerinin matürasyonunun tamamlanmaması sonucu, çevresel uyarılara verilen aşırı bir yanıttır. Atak anında çocuk tonik kasılır, bu dönemde nefes alamaz ve siyanoz tabloya eklenebilir. Özellikle beslenme esnasında uyarı ile atak başlarsa aspirasyon olabilir. Ciddi ataklarda kalp durabilir. Çocuk büyüdükçe atakların şiddeti ve sıklığı azalır, spazmlar kaybolur, ancak ani sıçramalar devam edebilir. Düşük doz benzodiazepinler ve valproik asid oldukça etkilidir. Otozomal dominant ve resesif kalıtım söz konusu olabilir (57,58). Yenidoğan döneminde kolaylıkla nöbet ile karışabilen bu durumların her zaman ayırıcı tanıda düşünülmesi, gerekli durumlarda video-EEG ile olayın aydınlatılması gerekebilir (56).

VII.TEDAVİ

Yenidoğan nöbetlerinde, öncelikler yeterli ventilasyon ve kan glukoz düzeyinin sağlanması, konvülziyonun acil ve etkin tedavi ile durdurulması, tekrarının önlenmesi sağlandıktan sonra altta yatan nedenin saptanması ve mümkünse ortadan kaldırılması tedavinin esasını oluşturur (4).

Literatür yenidoğan nöbetleri geçirmiş bebeklerde prognozun en önemli göstergesinin etyoloji olduğu konusunda hemfikirdir. Bu nedenle etyolojik faktör ya da faktörleri tespit edip hemen tedavi etmek şarttır (1,5). Epileptik ve non-epileptik fenomenin belirlenmesinde klinik özellikler dikkatlice incelenmeli ve eğer yenidoğan yoğun bakım ünitesi uzun süreli EEG ve video-EEG monitorizasyonu imkanlarına sahip ise maksimum düzeyde faydalanılmalıdır. Ancak her klinik nöbetin elektrografik imzalarının olmayacağı da unutulmamalıdır. Nöbet geçiren yenidoğanın öncelikle hava yolu açık tutulur, oksijen verilir, damar yolu açılarak biyokimyasal testler için kan örnekleri alınır (76).

1. GLUKOZ
2. FENOBARBİTAL
3. FENİTOİN
4. BENZODİAZEPİNLER
5. LİDOKAİN
6. PARALDEHİD
7. VALPROİK ASİT
8. KALSİYUM VE MAGNEZYUM
9. PİRİDOKSİN

Tedavi Süresi

Yenidoğan konvülziyonlarının tedavisi ile ilgili optimum süre belirlenememiş, bu konuda spesifik ilkeler oluşturulamamıştır. Akut tedavi sonrasında bebeğin nörolojik muayenesi, etyolojik nedenler ve EEG kayıtlarına göre karar verilmesi önerilmektedir. Mesela asfiktik bebeklerde yapılan iki ayrı çalışmada anormal nörolojik muayene varlığında nöbetlerin tekrarlama riskinin %50 olduğu gösterilmiştir (83). Etyoloji de benzer şekilde tedavinin devamı kararı için önemlidir. Asfiktik bebeklerde beklenen nöbet tekrarı %30 dolaylarında iken serebral disgenezi varlığında bu oran %100’e çıkmaktadır. Geçici metabolik bozukluklardan hipokalsemi varlığında ise nöbetlerin tekrar riski yoktur. Yenidoğan konvülziyonlarında EEG zemin ritmi normal veya minimal bozuk ise nöbet tekrarlama olasılığı düşük, orta ya da ağır zemin aktivitesi anormalliklerinde bu olasılık daha yüksektir (68,84). Tedavi süresine yukarıda bahsedilen faktörlerin dikkatlice değerlendirilmesi ile karar verilir. Volpe, tedavideki genel yaklaşımı şu şekilde özetlemiştir: Akut tedavi sonrasında bebeğin nörolojik muayenesi normal, etyoloji geçici metabolik bozukluklardan biri ise antikonvülzan tedavi sonlandırılabilir. Eğer bebeğin nörolojik muayenesi anormal ve/veya EEG’de anormal bulgular mevcut ise antikonvülzan tedavi bebeğin nöbet yoğunluğuna göre sürdürülür. Hastanın taburculuğunun tercihen tek ilaç ile yapılması, 1. ayda nörolojik muayene ve EEG incelemesi ile değerlendirilmesi uygun olacaktır. Genel yaklaşım normal muayene ve EEG bulguları var ise tedavinin 3 ay içinde kademeli olarak kesilmesidir. Konvülziyonun devam etmesi halinde antikonvülzan tedavi sürdürülür ve gerekli olduğunda eski ve yeni antikonvülzan ilaçlar ile tedavi desteklenir. Kortikal lezyonlara (fokal kortikal displazi, hemimegalensefali, Sturge Weber Sendromu) yönelik cerrahi tedavi seçenekleri süt ve oyun çocukluğu dönemlerinde seçenek olarak önerilmektedir (1).